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Aug 07, 2023

Elementi target nella SARS

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 8, numero articolo: 197 (2023) Cita questo articolo 1793 Accessi 2 citazioni 8 Dettagli metriche alternative La pandemia globale in corso della malattia da coronavirus

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 8, numero articolo: 197 (2023) Citare questo articolo

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Dettagli sulle metriche

La pandemia globale in corso della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS‐CoV‐2), ha causato impatti devastanti sulla salute pubblica e sull’economia globale. La rapida evoluzione antigenica virale ha portato alla continua generazione di nuove varianti. Di particolare rilievo sono le sottovarianti Omicron in recente espansione che sono in grado di evadere il sistema immunitario dalla maggior parte degli anticorpi neutralizzanti esistenti (nAb). Ciò ha posto nuove sfide per la prevenzione e il trattamento di COVID-19. Pertanto, è fondamentale esplorare agenti antivirali ad ampio spettro per combattere le varianti emergenti. In netto contrasto con l’accumulo massiccio di mutazioni all’interno del dominio di legame del recettore SARS-CoV-2 (RBD), la subunità di fusione S2 è rimasta altamente conservata tra le varianti. Pertanto, le terapie basate su S2 possono fornire un’efficace protezione incrociata contro le nuove varianti SARS-CoV-2. Qui, riassumiamo gli inibitori della fusione ad ampio spettro sviluppati più recentemente (ad es. nAb, peptidi, proteine ​​e composti a piccole molecole) e i vaccini candidati mirati agli elementi conservati nella subunità S2 di SARS-CoV-2. L'obiettivo principale include tutti gli elementi S2 selezionabili, vale a dire il peptide di fusione, l'elica dello stelo e il fascio di ripetizioni eptade 1 e 2 (HR1-HR2). Inoltre, forniamo un riepilogo dettagliato delle caratteristiche e dei meccanismi d’azione per ciascuna classe di inibitori della fusione cross-reattiva, che dovrebbe guidare e promuovere la progettazione futura di inibitori e vaccini basati su S2 contro i nuovi coronavirus.

I coronavirus (CoV) sono virus RNA a filamento singolo, con involucro e senso positivo, classificati nella famiglia dei Coronaviridae.1 Esistono ampiamente in natura e possono infettare l'uomo, altri mammiferi o varie specie di uccelli, causando diverse malattie acute e croniche. 2,3 I coronavirus sono una famiglia molto diversificata che comprende quattro generi: alfacoronavirus (α-CoV), betacoronavirus (β-CoV), gammacoronavirus (γ-CoV) e deltacoronavirus (δ-CoV).4 I quattro coronavirus umani circolanti annualmente (HCoV) ), vale a dire HCoV-229E e HCoV-NL63 di α-CoV e HCoV-OC43 e HCoV-HKU1 di β-CoV, sono endemici per l'uomo e generalmente causano lievi malattie delle vie respiratorie superiori.5,6,7,8 Tuttavia, esistono anche tre β-CoV altamente patogeni, tra cui la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus (SARS-CoV), la sindrome respiratoria mediorientale coronavirus (MERS-CoV) e la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2).9,10, 11 Tutti e tre gli HCoV altamente patogeni possono causare polmonite grave negli esseri umani e hanno portato a numerose infezioni e decessi in tutto il mondo.12,13,14 La trasmissibilità sorprendentemente elevata di SARS-CoV-2 ha provocato una malattia da coronavirus globale 2019 (COVID-19) pandemia che ha avuto un impatto significativo sull’economia globale e sulla salute pubblica, causando più di 763.740.140 infezioni confermate e oltre 6.908.554 decessi al 19 aprile 2023 (https://covid19.who.int).

L'infezione da coronavirus inizia con l'ingresso del virus, che dipende dalla proteina spike trimetrica (S) intatta situata sulla superficie del virione.15,16,17,18,19 La proteina S, una glicoproteina di fusione virale di classe I, è funzionalmente divisa in Subunità S1 e S2, responsabili rispettivamente del legame dei recettori e della fusione delle membrane. Nello specifico, S1 si basa sul dominio di legame del recettore (RBD) per interagire con l'enzima umano di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2).16,20 Essendo uno dei principali determinanti antigenici, l'RBD è un obiettivo critico per lo sviluppo di vaccini e inibitori della fusione. Attualmente, la maggior parte degli anticorpi neutralizzanti terapeutici (nAb) e i candidati vaccini promettenti sono progettati per colpire l'RBD o utilizzare l'RBD come unico antigene.21,22,23,24,25 Tuttavia, l'RBD è scarsamente conservato, con le sottovarianti Omicron recentemente emerse che ospitano mutazioni multiple in RBD che sono in grado di evadere il sistema immunitario dalla maggior parte degli anticorpi neutralizzanti (nAb) esistenti. Di conseguenza, l’efficacia del vaccino si è notevolmente ridotta, ponendo così nuove sfide per la prevenzione e il trattamento della SARS-CoV-2.26,27,28,29,30 Sebbene siano stati compiuti sforzi per progettare nAb e vaccini contro le sottovarianti Omicron, nuove varianti potrebbero continuare emergere a causa del progressivo accumulo di mutazioni e della crescente pressione immunoselettiva.31 Inoltre, è stata segnalata coinfezione da SARS-CoV-2 e MERS-CoV e può verificarsi più frequentemente con l'evoluzione del virus.32 Dato che i β-CoV infettano il stesse cellule bersaglio e utilizzano identiche sequenze regolatrici trascrizionali, la ricombinazione genetica tra coinfezione coronavirale in COVID-19 può portare a nuovi cladi con maggiore trasmissibilità e letalità.33 Sebbene molti nAb e vaccini contro ciascuna classe di β-CoV siano stati sviluppati con efficacia comprovata, mostrano una debole attività di neutralizzazione crociata, limitando quindi la loro capacità di prevenire o trattare nuove infezioni da HCoV altamente patogene.34,35